Vedeta este măritată cu faimosul producător de aproape două decenii şi are doi copii, printre care Claudia Rose, care este adoptată. La începutul carierei actoriceşti, Michelle a mai fost căsătorită o data, cu actorul şi regizorul Peter Horton. După ce şi-au jurat dragoste pe veci în 1981, cei doi n-au reuşit să rămână prea mult timp împreună, finalizându-şi divorţul în 1988.

La câţiva ani după despărţirea de soţul ei, Pfeiffer şi-a dorit întemeierea unei familii. Şi, cum era singură la acea vreme, a decis să adopte un copil pe care să-l crească doar ea. În tot acest timp, actriţa l-a întâlnit pe actualul ei soţ, iar până la finele procesului de adopţie, actriţa şi regizorul formau deja un cuplu. În rarele ei interviuri, Michelle a vorbit despre relaţia pe care o avea cu Kelley la acea vreme.

“Procesul de adopţie era deja pornit când l-am întâlnit pe el”, a dezvăluit vedeta pentru Good Housekeeping în 2007. “Aşadar, când fetiţa noastră a venit acasă, eu şi el eram deja împreună de două luni. Aşa că aveam cu noi un copil chiar la începutul idilei noastre, lucru destul de neobişnuit. Dar aşa l-am putut observa într-o situaţie în care şi-a etalat din plin maturitatea. S-a ridicat la nivelul aşteptărilor mele. Oricum eram amândoi adulţi, la vârsta la care ne doream amândoi copii. Aşa că am reuşit să ne vedem întâi în ipostaza de părinţi înainte de altceva. În mod ciudat, asta nu ne-a împiedicat să avansăm în relaţia noastră, dimpotrivă”, a continuat aceasta explicaţiile.