În ultima parte a vieţii, Napoleon a fost exilat, după eşecurile sale militare. Înfrângerea sa definitivă a fost Bătălia de la Waterloo (18 iunie 1815), în care armata franceză comandată de Napoleon a fost înfrântă de armata anglo-prusiană comandată de Wellington şi Blücher. La 22 iunie 1815 Napoleon a fost silit să abdice pentru a doua oară. A fost exilat pe Insula Sfânta Elena, din Oceanul Atlantic. Aici, starea lui de sănătate s-a deteriorat. Chinuit de dureri, a mai avut puterea de a-şi redacta testamentul. Cu trei săptămâni înainte de moartea sa, care s-a produs pe 5 mai 1821, Napoleon spunea: „Mor prematur, asasinat de oligarhia engleză şi de asasinul ei plătit”. Aceste cuvinte au fost adăugate şi la sfârşitul testamentului său. Înainte de a muri, Napoleon ar fi spus: „France, l'armée, tête d'armée, Joséphine” („Franţa, armata, capul armatei, Joséphine”).

Cauza decesului, necunoscută cu exactitate

În după-amiaza care a urmat trecerii sale în nefiinţă, şapte medici britanici s-au strâns pentru autopsie la reşedinţa lui Napoleon. Şase dintre aceştia erau militari, aflaţi sub jurisdicţia Lowe a Insulei Sfânta Elena. Autopsia a durat două ore şi a fost făcută de medicul personal al lui Napoleon, Francesco Antommarchi.

Nu a existat un consens al medicilor asupra cauzei decesului liderului francez. A rămas acceptată varianta medicului personal al lui Napoleon, potrivit căreia decesul s-a produs din cauza unui ulcer canceros al stomacului.

Nu toţi au acceptat însă această variantă. Unii au spus că Napoleon a fost otrăvit cu arsenic. Câţiva medici au făcut analize în secret, care au arătat o posibilă intoxicaţie cu arsenic. Această variantă a fost luată în calcul şi în 1840, când autorităţile franceze au trimis o delegaţie pentru a exhuma trupul lui Napoleon, care era foarte bine păstrat, arsenicul fiind un compus care împiedică putrefacţia.